Инфекции дыхательных путей являются одной из наиболее частых причин обращения за медицинской помощью. Примерно одну треть этих инфекций составляют инфекции нижних дыхательных путей, включая внебольничную пневмонию и обострение хронического бронхита. Около 25% пациентов с пневмонией нуждаются в госпитализации. Даже в экономически развитых странах пневмония входит в десятку наиболее частых причин смерти.

Одной из важнейших практических задач является выбор условий и препаратов для лечения пациентов с инфекциями дыхательных путей. Одним из практических подходов является оценка риска летального исхода на основании объективных критериев (табл. 1). Эта оценка основана на математическом моделировании (регрессионном анализе) анамнестических и клинических данных, включает 20 факторов, независимо связанных с летальным исходом [1,2]. Пациентов моложе 51 года, без сопутствующих заболеваний и физических нарушений относят к I классу риска. Балльная оценка других факторов суммируется, на основании чего пациент относится к одному из классов риска. При IV классе риска показано внутривенное введение антибактериальных препаратов и лечение в ОРИТ [2].

При наличии показаний к назначению антибиотиков важную роль играет своевременность их применения. В одном из исследований было показано, что задержка назначения антибиотиков пациентам с внебольничной пневмонией старше 65 лет на 8 часов после госпитализации существенно повышала летальность [3]. В другом исследовании было показано снижение летальности, продолжительности госпитализации и затрат на лечение при назначении антибиотиков в первые 4 часа после госпитализации [4]. Поэтому антибактериальная терапия должна начинаться как можно раньше.

Сложность выбора адекватной терапии определяется несколькими важными факторами. Во–первых, антибиотик назначается эмпирически. Возможности обычного микробиологического исследования ограничены из–за того, что Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae и Legionella sp. выявляются редко, минимальная продолжительность лабораторного исследования для определения возбудителя составляет более 18 часов, еще сутки необходимы для определения его чувствительности к антибиотикам. Поэтому в режиме эмпирической терапии назначают препараты, активные в отношении наиболее вероятного возбудителя.

Проблема резистентности возбудителей инфекций дыхательных путей к макролидам

С 2001 года отмечается повышение резистентности пневмококков к макролидам, в некоторых регионах мира она достигает 30% [5]. Согласно данным глобального микробиологического мониторинга SENTRY, проводимого с 1997, от 10,4 до 38,6% внебольничных и госпитальных штаммов S.pneumoniae и около 1% штаммов H.influenzae и M.catarrhalis обладают резистентностью к макролидам [6].

Имеется два основных механизма резистентности микроорганизмов к макролидам. Около 25% резистентности связано с метилированием областей связывания в бактериальных рибосомах, что обусловлено наличием определенных генов (erm), ответственных за этот процесс [6–8]. При этом наблюдается высокий уровень резистентности с минимальной ингибирующей концентрацией антибиотика – 64 мкг/мл и выше [9]. Значительно чаще резистентность грамположительных кокков возникает в результате целенаправленного выведения (эффлюкса) макролидов. Этот механизм резистентности кодируется другими генами (mef), ответственными за создание механизма целенаправленного выведения 14– и 15–членных макролидов из бактериальной клетки [9–11]. Этот механизм приводит к резистентности низкого уровня (МПК 1–32 мкг/мл) [9].

Клиническое значение резистентности, даже низкого уровня, грамположительных кокков к макролидам, заключается в неэффективности применения препаратов [12–14]. Имеются отдельные публикации о пневмококках – возбудителях пневмонии с бактериемией с уровнем резистентности к азитромицину и кларитромицину в пределах 8–16 мкг/мл [13], в другой публикации выявлены пневмококки с промежуточной резистентностью к эритромицину. Эти исследования указывают, что бактериемия при лечении макролидами наблюдается при инфекциях, вызванных пневмококками, резистентными к эритромицину [14]. Однако до сих пор остается открытым вопрос: является ли резистентность фактором риска клинической неэффективности применения макролидов [14]? До настоящего времени нет убедительных доказательств того, что результаты лечения инфекций макролидами связаны с метилированием области связывания или механизмом эффлюкса.

Современные клинические рекомендации

Во многих странах мира существуют национальные рекомендации по лечению инфекций дыхательных путей, которые имеют определенные различия в выборе антибактериальных препаратов, несмотря на то, что все они разрабатывались на основании одних и тех же доказательных исследований. Решения о включении тех или иных препаратов в рекомендации, как правило, учитывают общие и локальные особенности циркулирующей флоры, особенности диагностической тактики, применение формулярной системы и другие факторы.

Североамериканские рекомендации указывают, что рентгенологическое исследование органов грудной клетки, исследование мокроты с окраской по Граму (за исключением амбулаторных пациентов) являются обязательным минимумом обследования, а серологические методы не должны применяться [15–17]. В рекомендациях Американского общества инфекционистов (IDSA) и Американского торакального общества (ATS) необходимость проведения рентгенологического исследования обосновывается целесообразностью выявления новой инфильтрации и исключения осложнений [15,16,18].

В рекомендациях ATS посев мокроты и ее окраска по Граму не считаются обязательными, несмотря на то, что обычные режимы лечения могут быть неадекватными в случае возникновения инфекций, вызванных резистентными микроорганизмами [15]. При госпитализации пациентов обычно рекомендуется определение газов крови, биохимического и клинического исследования крови, двукратного посева крови. Посев мокроты и окраска по Граму рекомендуются только при высокой вероятности инфекции, вызванной резистентной флорой, так как при подтверждении этого факта может потребоваться расширение спектра антибактериальных препаратов. Серологическое исследование рекомендуется проводить только у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией для исключения легионеллезной этиологии заболевания.

В целом рекомендации IDSA практически подобны рекомендациям ATS за исключением того, что у всех госпитализированных пациентов рекомендуется делать посев мокроты и окраску ее по Граму [16,18]. Это различие рекомендаций IDSA направлено на улучшение качества лечения, которое может быть достигнуто расширением знаний этиологии и эпидемиологии инфекций, возможным внедрением методов спецпрофилактики (вакцинации), снижением потребления антибиотиков и затрат, связанных с лечением. В настоящее время трудно сказать, какой подход является лучшим. Однако информация об этиологической структуре и резистентности локальной флоры, расширение диагностических возможностей, снижение экономических затрат оказывают важное позитивное влияние на эффективность лечения.

Пациентов с симптомами внебольничной пневмонии, согласно предложению Американской школы неотложной медицины, разделяют на 4 класса в соответствии с критериями, предложенными Fine и соавт. в виде индекса тяжести течения пневмонии (PSI) [19]. Пациенты в возрасте 50 лет и старше, которые имели в анамнезе 5 видов сопутствующих заболеваний или 5 определенных патологических показателей, выявленных при исследовании, увеличивают риск тяжести течения и летального исхода.

Эти показатели могут быть выявлены при поступлении в стационар, и пациенты должны получать антибиотики внутривенно (табл. 2). Пациенты с классом тяжести I–III могут получать амбулаторное лечение и принимать антибиотики внутрь [17]. Окончательное решение относительно необходимости госпитализации может быть принято на основании оценки индекса тяжести PSI.

В рекомендациях IDSA предлагается обосновывать решение о необходимости госпитализации, наличием сопутствующих заболеваний, которые могут усложнить лечение на дому, и клинической оценкой пациента [16]. В рекомендациях ATS решение о госпитализации принимается на основании клинических данных и оценки PSI, при наличии нескольких факторов риска тяжелого течения (возраст старше 65 лет, наличие сопутствующих заболеваний, данные объективного осмотра и лабораторные данные), а также учитывать такие факторы, как возможность обслуживания пациента на дому, наличие альтернативного места лечения [15]. Различия в подходах к госпитализации отражают разные взгляды врачей–специалистов (пульмонологов, врачей скорой помощи, инфекционистов) на эту проблему.

Согласно североамериканским рекомендациям для лечения внебольничной пневмонии должны применяться препараты активные в отношении S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis и атипичных возбудителей пневмонии (C. pneumoniae, Legionella spp.) [15–18,20–23]. Рекомендации IDSA по эмпирической антибактериальной терапии основаны на тяжести течения инфекции, вероятных возбудителях инфекции, резистентности S. pneumoniae и особенностях хронической патологии [16]. При выборе антибиотиков для амбулаторного лечения пациента обязательно учитываются сопутствующие заболевания и недавнее применение антибиотиков (табл. 2) [16]. В рекомендациях ATS лечение амбулаторных пациентов основано на разделении пациентов в зависимости наличия или отсутствия сердечно–сосудистых заболеваний и/или наличия факторов риска резистентности к антибактериальным препаратам пневмококков и грамотрицательных бактерий (табл. 2) [15]. Для пациентов, нуждающихся в госпитализации, и в том, и в другом документе рекомендуется применение комбинации b–лактамов с макролидами или респираторных фторхинолонов [15,16]. Выбор конкретного режима антибактериальной терапии зависит от особенностей пациентов.

В рекомендациях ATS указано, что если у пациента не имеется обострения тяжелых сопутствующих заболеваний и отсутствуют осложнения, он может быть выписан в тот же день с рекомендациями продолжить лечение антибактериальными препаратами для приема внутрь [15]. В рекомендациях IDSA считается, что в течение суток до выписки пациент не должен иметь ни одного из следующих признаков (вне зависимости от исходного состояния): температуру выше 37,8°C, пульс выше 100 в минуту, одышку более 24 в минуту, систолическое давление ниже 90 мм рт.ст., сатурацию кислорода ниже 90%, неспособность к приему пищи [16].

Существуют рекомендации по выбору антибиотиков, разработанные в Канаде [24] (табл. 3), которые также применяются в США. В них указано, что врач, назначающий антибиотики, должен учитывать сопутствующие заболевания, наиболее вероятного возбудителя, вероятные механизмы резистентности, предшествующее применение антибиотиков, тяжесть хронической патологии легких и активность антибиотиков [24–26]. Эффективные антибактериальные препараты должны быстро приводить к исчезновению клинической симптоматики, необходимости продолжительной госпитализации и увеличивать продолжительность между обострениями хронических заболеваний [27,28].

Цефалоспорины, b–лактамы, комбинация b–лактамов с ингибиторами b–лактамаз и макролиды – все эти препараты являются основными для лечения данной патологии. Из–за возрастания резистентности к этим группам препаратов альтернативными являются респираторные фторхинолоны, особенно у пациентов с сопутствующей патологией и тяжелой обструкцией дыхательных путей (объем форсированного выдоха < 50%), пациенты старше 65 лет или получавшие недавно антибиотики, что указывает на высокую вероятность резистентной флоры.

В РФ в 2006 году вышла монография, посвященная проблеме пневмонии, в которой были изложены современные взгляды отечественных специалистов в этой области, и рекомендации, вышедшие в последние годы [29,30]. В отечественных рекомендациях выбор антибактериальной терапии в отсутствие данных бактериоскопии и посева мокроты должен быть осуществлен на основании тяжести заболевания, возраста пациентов, переносимости антибиотиков. Основополагающими принципами являются: применение препаратов узкого спектра, необходимость подавления «атипичной» флоры (M. pneumoniae, C. pneumoniae) в том числе при смешанной инфекции, необходимость как можно более раннего назначения антибиотиков. Пациентов также разделяют на 4 группы (табл. 4). В соответствии с этим делением пациентов разработаны и подходы к эмпирической антибактериальной терапии (табл. 5). Применение макролидов в отечественных рекомендациях практически полностью соответствует таковым в рекомендациях ATS, IDSA и канадских.

Фармакодинамические особенности макролидов

Антибактериальные препараты не должны способствовать развитию резистентности или способствовать их распространению [31,32]. Период полувыведения препаратов также может оказывать влияние на резистентность штаммов. Например, лечение препаратами с очень большим периодом полувыведения (например, азитромицин) может приводить к выживанию микробов при субтерапевтических концентрациях препарата (ниже минимальной подавляющей концентрации – МПК) после прекращения приема препарата. В одном из исследований у 85% детей через 6 недель после окончания лечения азитромицином была выявлена колонизация штаммами, резистентными к макролидам, а после лечения кларитромицином – только у 17% (p < 0,001) [33]. Предшествующее лечение азитромицином было связано с повышенным риском инфекций, вызванных штаммами S. pneumoniae, резистентными к макролидам, пенициллину и ко–триметаприму [34].

Однако оптимизация периода полувыведения антимикробных препаратов является достаточно сложной задачей. С одной стороны, необходимо ограничить возможность длительного воздействия субингибиторных концентраций препарата, но при этом сохранить возможность назначения препарата один раз в сутки, что может существенно повысить его эффективность в результате оптимизации комплаентности приема препарата по сравнению с его более частым дозированием [35].

Химическая структура антибиотиков оказывает существенное влияние на механизм их действия и даже повышать активность в отношении резистентных штаммов. Например, фторхинолоны связываются с ДНК–гиразой и топоизомеразой IV – основными целями для этой группы препаратов [36–39]. Обе цели могут быть областями связывания, поэтому мутация, нарушающая один из центров ввязывания, не приводит к резистентности высокого уровня. К сожалению, у макролидов только одна область связывания – 50–я субъединица рибосом и ее модификация приводит к существенному росту резистентности, точно так же, как и у препаратов близких классов: телитромицина и кетолидов.

Активность антибиотиков определяет их антибактериальный эффект, фармакодинамические и фармакокинетические параметры. Активность определяет клиническую и бактериологическую эффективность, риск развития резистентности [40–43]. Эффективность режима антибактериальной терапии в существенной степени зависит от достижения терапевтической концентрации в очаге. При инфекциях нижних дыхательных путей важным фактором, влияющим на эффективность антибактериальной терапии, является концентрация препарата в жидкости, омывающей эпителий дыхательных путей, в альвеолярных макрофагах, секрете и бронхиальной слизи [44,45].

При сравнении кларитромицина и азитромицина по уровню МПК и концентрации в жидкости, омывающей эпителий дыхательных путей после введения нескольких доз препаратов, показано, что клиническая эффективность кларитромицина должна быть несколько выше в отношении S. pneumoniae. При МПК кларитромицина и азитромицина на уровне 0,06–0,12 мкл/мл достигается эрадикация 50% штаммов S. pneumoniae [46]. Концентрация кларитромицина в жидкости, омывающей эпителий после введения последней дозы, к 4 часу МПК составляла 34.4 мкл/мл, а через 24 часа снижалась до 4.6 мкл/мл. В те же промежутки времени концентрация азитромицина составляла 1.01 и 1.22 мкл/мл [46–52]. Эти данные свидетельствуют о более высокой активности кларитромицина в эрадикации S. pneumoniae у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей.

Несмотря на эти данные, клинические исследования не выявили достоверных различий в клинической и бактериологической эффективности азитромицина и кларитромицина у больных инфекциями нижних дыхательных путей, в том числе вызванных пневмококками [53–55]. Однако необходимо отметить, что целью этих исследований была демонстрация одинаковой эффективности, а не выявление преимуществ одного препарата перед другим.

Важными факторами выбора антибактериальных препаратов являются национальные и локальные особенности флоры, побуждающие к выбору тех или иных режимов антибактериальной терапии. Политика применения небольшого набора определенных режимов стартовой эмпирической терапии может быть причиной избыточного давления, оказываемого антибиотиками, и формирования резистентности флоры [12,56]. При выборе дозы препарата необходимо избегать применения субтерапевтических доз препаратов и одновременно с этим выбирать режимы лечения, обеспечивающие наиболее высокий уровень комплаентности.